viernes, enero 23, 2009

Hematología > Vitamina B12 y ácido fólico

¿Cuándo sospechar déficit?

Pts con uno o más de los siguientes hallazgos:
  • Macrocitosis (VCM >100fL) con o sin anemia. Se puede estimar la probabilidad de la deficiencia de B12: a) (-) 80 fL: altamente improbable, salvo deficiencia de hierro simultánea; b) 80-100 fL: menos del 25%; c) 115-129 fL: alrededor del 50%; d) >130 fL: 100%
  • En la extensión de sangre periférica: macrocitos ovales y neutrófilos hipersegmentados
  • Pancitopenia de causa incierta
  • Sts y sgs neurológicos inexplicados, especialmente demencia
  • Poblaciones especiales: ancianos, alcohólicos y malnutridos



"La megaloblastosis puede considerarse la consecuencia morfológica de cualquier defecto bioquímico que dé como resultado el enlentecimiento de la síntesis de DNA con una síntesis relativamente normal de RNA".

¿Cómo hacer el diagnóstico?

Paso 1: Dosar concentraciones de B12 y folato séricos. Si las concentraciones son mayores de 300 pg/mL y de 4 ng/mL, respectivamente, la deficiencia es muy improbable y no se requieren más pruebas.

Paso 2: Si las concentraciones son menores y/o los resultados difíciles de interpretar, debemos solicitar el dosaje de ácido metilmalónico (MMA) y homocisteína total (HCT)
  • Si los resultados son normales (MMA de 70 a 270 nmol/L y HCT de 5 a 14 umol/L), no existe deficiencia.
  • Si ambas concentraciones están aumentadas, se confirma una deficiencia de B12 (S:94%/E:99%)
  • Si el MMA es normal y la HCT es alta, la deficiencia de folato es altamente probable (S:86/E:99%).
Paso 3: Determinar la causa:

B12:
  • Anemia perniciosa (Enf. de Biermer): anticuerpos anti-FI (S:50-84%/E:100%), los Ac. anti-células partietales (contra subU alfa y beta de la Na+/K+ adenosina trifosfatasa) tienen menos utilidad (S:50-90%/E:50%).
  • Dieta: vegetariana sin suplementos.
  • Sd. de malabsorción (dx c/ fase II de la técnica de Schilling): gastrectomía, hipoclorhidria, enfermedad pancreática, déficit genético de transcobalaminas, afectación de los últimos 80 cm del íleon: Crohn's, linfoma, tuberculosis, amiloidosis, esclerodermia, Whipple's, enf. celiaca, cirugía.



ACIDO FOLICO (B9):



¿Cómo tratar?

DEF. DE AC. FOLICO:

Acido fólico 1-5 mg VO/d de 1 a 4 meses, o hasta recuperación hematológica completa. La dosis de 1 mg VO/d basta incluso en casos de malabsorción (EEUU). En la GPT1 española del 2008, indican 5 mg VO/d por 4 meses en anemias megaloblásticas y Mto de 5 mg VO/1-7d.

Tiene pocas indicaciones como tratamiento prolongado, ya que la mayoría de deficiencias remite espontáneamente o con un ciclo de tratamiento breve. El ácido folínico (folinato cálcico) tb es efectivo para la reposición de folato en anemia megaloblástica, sin embargo, suele reservarse como tto de efectos secundarios de fármacos citotóxicos.

Presentaciones: Acfol comp 5 mg. Acido fólico Aspol comp 10 mg. Zolico comp 400 ug.

Presentaciones combinadas: Hepa Factor ampolla bebible 1.25 mg AF + 1 mg de cobabamida (coenzima de la B12). Foli Doce comp 400 ug de AF y 2 ug de B12.

Para tratar un pt con anemia megaloblástica y déficit de ácido fólico, es preciso determinar si tiene deficiencia de B12 adicional y tratar ambas deficiencias. No podemos tratarlo con ácido fólico únicamente en deficiencia de ambas vitaminas, porque se a observado progresión de sts neurológicos (puede precipitar una degeneración combinada subaguda de la médula espinal). En deficiencia de B12, a mayores niveles de folato en suero, mayores concentraciones séricas de HCT y MMA, lo que indica un empeoramiento de las funciones enzimáticas a medida que aumentan los niveles de folato en pacientes deficientes de B12(*).

IMPORTANTE: EN DEFICIENCIA DE ÁCIDO FÓLICO, TRATAR SIEMPRE CON B12 Y ACIDO FOLICO ORAL, HASTA CONFIRMAR QUE EXISTA O NO DEFICIENCIA DE B12.

DEF. DE B12:

B12 1 mg IM/d por 1 semana, seguido de 1 mg IM/s por 4 semanas y si la causa persiste, 1 mg IM cada mes de por vida (EEUU). En la GPT1 española del 2008, indican 1 mg IM c/48-72 por 10 dosis y después 1 mg IM cada mes.

Presentaciones (Cianocobalmamina): Cromatonbic B12 amp 1 mg/ 1 mL IM. Optovite B12 amp 1 mg/ 2 mL IM.

La hidroxicobalamina se puede administrar cada 3 meses. En AP se adm. 1 mg 3 veces por semana por 2 semanas y 1 mg cada 3 meses de Mto. Si existen sts neurológicos: 1 mg/ 48h hasta no apreciar mejoría neurológica adicional y Mto. 1 mg/ 2 meses. Presentación: Megamildoce 10 mg/ 2 mL IM.

¿Cómo valorar la mejoría?
  • Si el pte es anémico, habrá reticulocitosis en 3-4d, máxima en 6-7d, seguida de aumento del hematocrito y caída del VCM. La Hb sube a partir del 10d, y se normaliza en 8 semanas. Una respuesta retardada, sugiere una patología adicional: deficiencia de hierro, infección, hipotiroidismo y malignidad.
  • Si el pte tiene anemia severa, los niveles de hierro caen a las 24h y los niveles de LDH empiezan a caer en 2d.
  • Se produce hipokalemia en la respuesta temprana, debido al uso importante de K+ en la producción de nuevas células hematopoyéticas. Vigilar niveles de K+ y suplementar si precisa.
  • Los neutrófilos hipersegmentados desaparecen a los 10-14d.
  • Las anormalidades neurológicas, mejoran lentamente a lo largo de 6 meses.
DATOS ADICIONALES:

LABORATORIO:
  • Neutrófilos hipersegmentados: >5% de neutrófilos con 5 lóbulos o >1% con 6 o más lóbulos.
  • La macrocitosis puede enmascararse en déficit simultáneo de hierro o talasemias.
  • Puede verse también: reticulocitopenia y megaloblastos ocasionales.
  • No está indicado el estudio de médula ósea.
  • Los valores normales de los compuestos varían con la técnica utilizada.
  • Existe alta variabilidad intraindividual de resultados de estas vitaminas y MMA/HCT (20%).
FOLATO:
  • El dosaje de folato en eritrocitos debe reservarse para resultados dudosos en el folato sérico.
  • Las concentraciones séricas de folato se alteran rápidamente (se corrigen con una comida en el hospital, a pesar de la deficiencia tisular). Las concentraciones de folato en eritrocitos son más confiables, pero la técnica no debe emplearse inicialmente.
  • Si el folato sérico es >4 ng/mL (9.1 nmol/L), no existe déficit.
  • Si el folato sérico es 2-4 ng/mL se puede considerar la prueba en eritrocitos o si se tiene dudas sobre la confiabilidad de los resultados séricos (uso de anticonvulsivantes, embarazo, alcohólicos, dieta hospitalaria).
  • Si el folato sérico es (-)2 ng/ mL, en ausencia de ayuno o anorexia reciente, se dx la deficiencia.
VIT. B12:
  • La deficiencia afecta al 20% de la población general (5-60%).
  • En 5% de pacientes con deficiencia de B12, la B12 sérica puede estar normal.
  • B12 > 300 pg/mL: deficiencia altamente improbable (1-5%)
  • B12 200-300 pg/mL: posible deficiencia de B12
  • B12 (-)200 pg/mL: deficiencia de B12 (E:95-100%)
MMA y HCT:
  • Los valores de HCT puede alterarse en homocisteinemia hereditaria, aciduria metilmalónica, insuficiencia renal, hipovolemia.
  • Los niveles de HCT están aumentados en deficiencia de B12, B6 y folato.
DIAGNOSTICO:
  • Las muestras deben obtenerse al ingreso del paciente, antes de recibir dieta hospitalaria o transfusiones.
MALIGNIDAD:
  • La anemia perniciosa se ha asociado a adenocarcinoma colorectal y gástrico, sin evidencias claras. Sin embargo, se recomienda control periódico de sangre oculta en heces.
CURIOSIDADES:

CUBILINA Y MEGALINA

La cubilina es una glicoproteina de 460000 Da, sin dominio transmembrana. Expresada en los túbulos proximales renales y en compartimientos endocíticos intracelulares. La cubilina se une con el receptor endocítico llamado megalina, un coreceptor involucrado en la endocitosis y tráfico intracelular de la cubilina.

La cubilina es el receptor del FI, involucrado en la absorción de complejo FI-B12 en íleon terminal. No se tiene clara la función de la cubilina renal, dado que existe poca o ninguna cantidad de FI en plasma. Recientemente se ha identificado como receptor de HDL y Apo-A-I.

Mutaciones en el gen de la cubilina se han detectado en pacientes que padecen del sindrome de Imerslund-Gräsbeck (6,7). Estos pacientes presentan diferentes grados de proteinuria resistente al tratamiento con B12. En el estudio a partir del cual extraigo el presente texto(5), demuestran que la cubilina es también un receptor de albúmina en la luz de los túbulos proximales renales y que jugaría un importante rol en su reabsorción. Asimismo, sugieren la participación de megalina en el proceso, por lo que la deficiencia o mutación en cualquiera de estas proteínas, tendría como consecuencia proteinuria en grados variables.

MAS INFORMACION SOBRE LA B12

Una vez metabolizada, la cobalamina (B12) es un cofactor y coenzima de muchas reacciones bioquímicas, que incluyen: síntesis de DNA (a nivel nuclear), síntesis de metionina a partir de homocisteína (a nivel citoplasmático) y conversión de propionil-CoA a succinil-CoA a partir de metilmalonato (a nivel mitocrondrial).

La B12 y el ácido fólico tienen una estrecha interrelación metabólica en la síntesis de nucleótidos purínicos y pirimidínicos y en la metilación de la homocisteína donde se obtiene metionina.

Los requerimientos diarios son 2-5 ug y el aporte promedio en la dieta es de 3-30ug. Las reservas hepáticas son de 1500 ug y existe circulación enterohepática de B12, por lo que se observa un retraso de 5 a 10a en la aparición de los sts. 1-5% de cobalamina libre se absorve por difusión pasiva a lo largo del intestino (lo que justifica el uso de suplementación oral a dosis altas [1-2mg/d] en AP).

SINDROME DE MALABSORCION DE B12 DE LA DIETA

En 1995 Carmel(5) describe un síndrome de malabsorción de la cobalamina de la dieta caracterizado por la incapacidad de liberar la cobalamina de la comida o de proteínas de transporte intestinal, particularmente en presencia de hipoclorhidria, donde la absorción de la cobalamina libre continúa normal. Se debe principalmente a atrofia gástrica. Alrededor del 40% de los >80a tiene atrofia gástrica, que puede estar o no relacionada a H. pylori. Otros factores que contribuyen son: H. pylori, proliferación microbiana intestinal, uso prolongado de biguanidas (metformina), antiácidos (antagonistas H2 e IBPs) en especial en pacientes con Sd. de Z-E, alcoholismo cr., Cx gástrica, fallo parcial del páncreas exocrino y Sd. de Sjögren.

ANEMIA PERNICIOSA

DX: Tb se observa hipergastrinemia, pero no es patognomónico (S:+80%/E:-50%). Una fase II del test de Schilling positiva tiene una E:+99%.
CLINICA: Se asocia a enf. A-I: vitíligo, alt. tiroideas, enf. Addison, Sd. Sjögren. Tb se asocia a neoplasias: adenocarcinomas, linfomas y carcinoides. Muchos expertos recomiendan que pacientes con AP se sometan a vigilancia endoscópica cada 3-5a con múltiples biopsias incluso en ausencia de lesiones macroscópicas.
TTO: La alternativa por VO es: 1000 ug/d por 1 mes y continuar con 125–500 μg/d en ingesta baja o malabsorción y con 1000 ug/d en anemia perniciosa. NOTA: Resulta más seguro utilizar la vía parenteral por las primeras 5 semanas y luego probar la vía oral, debido a la variabilidad en la absorción.

DEGENERACION COMBINADA SUBAGUDA DE LA MEDULA ESPINAL POR DEFICIENCIA DE B12 (9,10)

La alteración histológica temprana es la desmielinización de los nervios. Las manifestaciones clínicas incluyen debilidad generalizada, parestesias en pies y manos, irritabilidad, apatía, somnolencia y labilidad emocional así como depresión y psicosis.

El examen físico muestra afección de los cordones posteriores y laterales de la médula (debilidad muscular y alteración en la sensibilidad bilateral). Los reflejos a menudo son anormales y los músculos pueden desarrollar espasticidad. Puede presentar una reducción en el sentido del tacto, en el dolor y en la temperatura. Los cambios mentales van desde falta de memoria leve hasta la demencia completa o psicosis. Es poco común la demencia severa, pero en algunos casos, es el síntoma inicial del trastorno. Un examen ocular puede indicar daño al nervio óptico, una afección llamada neuritis óptica. Los signos de una inflamación nerviosa se pueden ver durante un examen de la retina. Igualmente, puede haber respuestas anormales de las pupilas, disminución de la agudeza visual y otros cambios.

El diagnóstico se basa en la medición de niveles séricos de vitamina B12. El tratamiento debe instaurarse tan pronto como el diagnóstico se confirme. Si el tto se inicia en las primeras semanas de los sts, el pronóstico es muy bueno. Si pasan 1-2 meses, la recuperación no será completa y sin tto el trastorno ocasiona daño progresivo e irreversible al sistema nervioso.

NEUROPATIA OPTICA HEREDITARIA DE LEBER

La incluyo, porque tb se trata con B12. La NOHL o atrofia óptica de Leber es una degeneración de los gangliocitos de la retina y sus axones, heredada mitocondrialmente, que conlleva una pérdida aguda o subaguda de visión central. Esto afecta predominantemente a varones adultos jóvenes.

Theodore Leber describió tb la amaurosis congénita de Leber, que no debe confundirse con la anterior. Es una forma de retinopatía caracterizada por un grave déficit visual en los niños desde los primeros meses de vida. Se produce una pérdida grave tanto de bastones como de conos en toda la retina desde el nacimiento. Supone entre el 10-18% de los casos de ceguera congénita y su incidencia es de 1 de cada 35.000 nacidos vivos.

FUENTES Y LECTURAS RECOMENDADAS:
  1. Andrès et al. Vitamin B12 (cobalamin) deficiency in elderly patients. CMAJ. 2004 Aug 3;171(3):251-9. Link.
  2. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 Dec 11;104(50):19995-20000. Link.
  3. Medynet.com. Link.
  4. Birn et al. Cubilin is an albumin binding protein important for renal tubular albumin reabsorption. J. Clin. Invest. 105(10): 1353-1361 (2000). Link.
  5. Carmel R. Malabsorption of food-cobalamin. Baillieres Clin Haematol 1995;8: 639-55.
  6. Imerslund, O. Idiopathic chronic megaloblastic anemia in children. Acta Paediatr Scand 1960. 49:1-115.
  7. Gräsbeck, R, Gordon, R, Kantero, I, Kuhlback, B. Selective vitamin B12 malabsorption and proteinuria in young people. Acta Med Scand 1960. 167:289-296.
  8. UptoDate 2008.
  9. Playas et al. Degeneración combinada subaguda de la médula espinal por deficiencia de vitamina B12. Rev Med Hosp Gen Mex 2002; 65 (2): 88-92. Link.
  10. MedlinePlus. Link.
  11. Wikipedia.org