Farmacología > Hipolipemiantes > Ezetimibe

El Ezetimibe fue descubierto "por casualidad" durante la investigación de inhibidores de la acil-coenzima A: colesterol aciltransferasa en el Instituto de Investigación Schering-Plough. Disminuye el LDL en 18%, un resultado equivalente al obtenido al triplicar la dosis de estatinas. Tiene efectos aditivos al combinarse con estatinas y al aumentar la dosis de las mismas. Asimismo, disminuye las concentraciones de PCR. Eleva discretamente el HDL. Aprobado para su comercialización el 25-Oct-2002. (Reporte Especial. N Engl J Med 2009;361-7).

En Septiembre del 2008 se anunció que el Ezetimibe podría incrementar la incidencia de cáncer y la mortalidad asociada al cáncer. Al mismo tiempo, salieron análisis de tres estudios con Ezetimibe (incluido el que motivó la alerta) que no confirmaron dicha hipótesis. La evidencia sugiere que no existe una relación "creíble", por lo que por ahora podemos seguir indicando dicho medicamento sin contradecir al "primum non nocere". Sin embargo, debemos estar atentos a la evidencia que los estudios en curso nos aportarán entre el 2010 y 2012.

A continuación presento un resúmen al respecto:

Estudio SEAS (Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis).

Doble ciego, aleatorizado, compara Simv + Ezet con placebo en 1873 pts con EAo lev-mod asintomática. Seguimiento medio: 4.1a.
Conclusión: No existe efecto sobre el objetivo primario (progresión de la EAo). Se observó un incremento en nuevos dx de neoplasias y en la Mx por neoplasias. Existieron menos eventos isquémicos en los paciente tratados.
Am J Cardiol 2007;99:970-3. N Engl J Med 2008;359:1343-56.

Estudio SHARP (Study of Heart and Renal Protection).

Doble ciego, aleatorizado, compara Simv 20 mg + Ezet 10 mg con placebo en 9000 pts con IR (30% con IRC terminal). Seguimiento medio: 2.7a en la publicación del 25-Sep-08.
Objetivos primarios: eventos vasculares mayores. Se esperan resultados en 2010.
Kidney Int Suppl 2003;63:84:S207-S210.

Estudio IMPROVE-IT (IMProve Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial).

Doble ciego, aleatorizado, compara Simv 40 mg + Ezet 10 mg con placebo + Simv 40 mg en 18000 pts con SCA de alto riesgo. Seguimiento medio: 1a en la publicación del 25-Sep-08.
Objetivos primarios: eventos vasculares mayores. Se esperan resultados en 2012.
Am Heart J 2008;156:826-32.

Editorial del NEJM del 25-Sep-2008

Estudios SEAS: La combinación de Ezet + Simv no tuvo efecto sobre la EAo, aunque redujo la frecuencia de bypass coronario en el grupo tratado. Se observó, como hallazgo inesperado una incidencia mayor de neoplasias en el grupo tratado (105 vs. 70 - p=0.01), especialmente de próstata, gastrointestinales y cutáneos. Se observó también un incremento en la mortalidad asociada a neoplasias (39 vs. 23 - p=0.05).

En un análisis posterior en dos estudios en curso (SHARP e IMPROVE-IT), no se confirmó el incremento en la incidencia de neoplasias (p=0.61). Sin embargo, si se observó un incremento no significativo de la mortalidad por neoplasias (p=0.07). Al combinar la información de los tres estudios, se observó un aumento en la mortalidad por cáncer (134 vs. 92 - risk ratio 1.45 - IC 95%: 1.02 a 2.05, con una p no corregida de 0.007). Los investigadores consideran que este hallazgo es producto del azar, aunque debe y se está estudiando en los estudios en marcha.

Artículo Especial en el NEJM: Análisis de Información sobre Cáncer en Tres Estudios con Ezetimibe. N Engl J Med 2008;369:13.

Antecedente sobre estatinas: un meta-análisis con 90056 pts de 14 estudios tratados con estatinas (The Cholesterol Treatment Trialists. Lancet 2005;366:1358:1267-78) mostró que reducen la incidencia de IAMs, ACVs y revascularizaciones a una quinta parte por la reducción de cada 40 mg/dL de LDL. El riesgo relativo de Mx por cáncer en dicho estudio fue de 1.01 (99% IC: 0.91-1.12).

Estudio SEAS: El Ezetimibe se asoció a mayor incidencia de cáncer (101 vs. 65).
Estudios SHARP e IMPROVE-IT: El Ezetimibe no se asoció a mayor incidencia de cáncer (313 con Ezet y 326 sin Ezet, risk ratio 0.96, IC 95%: 0.82 a 1.12 - p=0.61). Con Ezet existió una mayor Mx por cáncer, sin ser significativa (97 vs. 72; p=0.07).

El estudio SEAS (>1800 pts) advirtió de un aumento en la incidencia y mortalidad del cáncer en pacientes tratados con Ezetimibe, por lo que se expusieron los datos en relación al cáncer en los dos estudios importantes en marcha en dicho momento: SHARP e IMPROVE-IT (>20000 pts).

En el análisis de los tres estudios, no se observó un exceso en la incidencia (414 tratados vs. 391 controles, risk ratio 1.06; IC 95% 0.92 a 1.22; P=0.46). El estudio SEAS mostró aumento de neoplasias de piel y próstata. Los estudios SHARP e IMPROVE-IT un incremento nominalmente significativo para cáncer renal (P no corregida = 0.03 y corregida de 0.48), pero no detectó una relación clara con los otros tipos de neoplasias. No se evidenció relación con el tiempo de exposición en ningún estudio.

Existió un aumento de la mortalidad por cáncer no significativa en los estudios SHARP e IMPROVE-IT (97 vs. 72, P=0.07). Existió mayor mortalidad en los pts con cáncer de pulmón (21 vs. 12), no siendo significativa en conjunto. Los tres estudios mostraron en conjunto un aumento de la mortalidad por cáncer nominalmente significativa (132 vs. 92, risk ratio 1.45;99% IC 1.02 a 2.05; P no corregida = 0.007).

Los autores destacan que de aumentar la mortalidad por cáncer, el Ezetimibe debería también aumentar la incidencia del mismo, lo que no se ha confirmado tras el análisis de los tres estudios.

Concluyen que estos tres estudios no proporcionan evidencia creíble de una posible relación entre el Ezetimibe y el cáncer. El seguimiento por tiempos más prolongados permitirá esclarecer el balance entre riesgo y beneficio.